外泌體 ( exosomes) 是如何製造出來的？開箱直擊外泌體製造工廠！
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這次去韓國首爾，除了參加再生美容外泌體高峰會之外，另一個重要的活動，就是要去參觀、開箱 ExoCoBio 這家外泌體公司。這家公司有兩個工廠，一間比較小型，位在首爾市區的辦公大樓，目前大多數的產品，都是出自那裡。
那另一個，是位在五松區 (Osong)，距離首爾，大概有將近兩個小時的車程，是未來產能擴大時，或是在生產醫療等級的外泌體時，會用到的地方。不過當天實在是太早起，所以一上車，就準備進入昏睡模式。
這家工廠位在一個科學園區，是國家提供各種優惠，獎勵投資的產業。整個建築體非常大。一樓是主要的工廠區，二樓則主要是簡報室，辦公室，還有員工餐廳。員工餐廳是 buffet 型式，有儘量符合各國的飲食需求，因為他們的員工，是來自世界各地的。
這次和我同一團參訪的，有來自巴西、菲律賓的，還有西班牙等等各國的醫師。經過這次參觀，我才知道，原來外泌體的製造過程，非常複雜，而且非常嚴謹。這種嚴謹，在我一開始踏進這家 ExoCoBio 公司時，就立刻感受到了，因為不管你是董事長，還是一般的訪客，只要走進這家公司，就一定要戴鞋套，來避免把細菌或病毒帶進去，污染產品。另外，整間公司的溫度和濕度，也都有嚴格的調控。
一開始，我們先聽取這家公司 CEO 的簡報。這位 CEO 其實非常忙碌，他每個月都要在全世界各地飛來飛去，在醫學會議上，發表好幾場他們家的外泌體，相關的醫學研究報告。
我當然也有和他合影留念一下。
他在簡報中提到， ExoCoBio 是目前全世界前三大外泌體製造廠之一，他們在研發方面，投注了相當大量的資金。目前以他們家的外泌體為研究素材，已經發表或正在投稿中的學術論文，就高達 17 篇，應該是全世界中，非常學術的一家公司，科學証據非常充分。
另外，他也提到，他們其中一個育髮產品，甚至得到 今年 2023 年，AMWC 世界美容醫學高峰會的「最佳保養品」的大獎。
接著，就是參觀整個外泌體製造的流程。總結起來，整個外泌體的製造過程，大致上分成幾個步驟。
外泌體 ( Exosome ) 製程一：來源及儲存
上篇文章有提到，若想要從幹細胞提取出天然的外泌體，就要從人體、其他動物，或是植物，找到有幹細胞的器官或組織。所以，如果想要獲要獲得脂肪來源的間質幹細胞，就要取得人體的脂肪。所以像抽脂手術抽出的脂肪，就是一個很好的來源。
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那拿到這些脂肪後，就會先儲存在零下196度C的液態氮筒裡面保存，也就是所謂的 cell bank，細胞銀行。 ExoCoBio 這家公司的幹細胞來源，主要有兩個，一個是人類的脂肪，一個是植物來源的大馬士革玫瑰。那這裡有好幾個 cell banks ，也就是專門儲存細胞的銀行。
每個 cell bank 儲存筒，可以儲存大約9000個大儲存罐。每個大儲存罐，又可以存大概一萬個小儲存罐。所以，他們的產量實在非常大，難怪 ExoCoBio 可以成為世界三大外泌體製造廠之一。
外泌體 ( Exosome ) 製程二：細胞培養
光拿到這些脂肪細胞還不夠，因為裡面的幹細胞數量實在太少了，很難製造出大量的外泌體，所以還要把這些最原始的幹細胞，我們叫 master cells ，經過培養，把細胞的數量放大，變多，這樣才能產出大量的外泌體。
那培養的方式，各家廠商當然就有各種不同的方法，培養的配方也不同，這些都是廠商的 know-how ，都是高度的機密，目的就是讓這些幹細胞的數量更多，品質又能兼顧到。
外泌體 ( Exosome ) 製程三：萃取及純化。
接下來就是重頭戲了。因為我們只想要得到這些幹細胞所分泌出來的外泌體，其他的東西通通都不要，所以要如何去掉細胞中的其他東西，包括細胞膜、細胞核，篩選一大堆細胞裡的雜質，甚至實驗室培養皿裡面的養分，細胞新陳代謝後的廢棄物，通通都要去掉，而且要去得很乾淨。
因為這些雜質，有可能會造成人體的過敏，甚至對人體有毒性。所以，各家廠商就會發明出各式各樣的萃取和純化的方法，而且通常是列為最高的商業機密。所以我這次在參觀 ExoCoBio 這家工廠時，在這個萃取和純化的重點區域，是不能拍照的，只能遠遠地看，聽解說員講解。
而且喔，雖然有的萃取方法很好，可以得到高純度的外泌體，但是有的機器的成本很高，有的則是步驟太繁瑣，太耗時間，不符合經濟效益。所以要如何兼顧提取的有效率和商業成本，就是各家公司的重點，也是競爭力所在。
這也就是為什麼，有的外泌體比較貴，有的卻很便宜，有一部分，就是反應了製造的成本，還有萃取出來的純度。當然，也由於這些萃取及純化技術的困難，這也就是為什麼，外泌體保養品的價格，會高過於一般保養品的原因。
外泌體 ( Exosome ) 製程四：嚴格品管
產品製造出來後，接著就要確認產品的品質如何。
這個階段也很關鍵。因為你提取出了一大堆的囊泡，但就像我在上一篇文章有提到，有的其實只是微囊泡，有的則是凋亡小體，根本不是外泌體，或者是提取出來的外泌體，大小不一，品質不穩定。
所以像 ExoCoBio 這家公司，它就有一個品管的部門，有各式各樣的儀器，來抽樣檢測所提取出來的外泌體的品質。這裡的儀器，我大多不認識它，大概要唸化學分析的人才會懂。
像他們 ExoCoBio 這篇發表在頂尖醫學期刊 Cells 的論文，探討外泌體在異位性皮膚炎上的應用。它論文裡就有去証明說，他們的外泌體大小，尺寸很集中一致，不會說大大小小都有。
另外，我們上一篇文章也有提到，外泌體表面上特有的蛋白質，包括 CD9, CD63, CD81 等等，也都有檢測出來，証明它們的是貨真價實，品質很一致的外泌體。
當然，要檢測的項目還不止這些，包括像有沒有其他的雜質或是微生物殘留，也都是品管的一部分。不然有的公司製造出來的外泌體，可能品管不好，就容易過敏，甚至有細菌的污染。或是有的雖然萃取出來的外泌體數量很多，但是其實很多都是空包彈，用了大概就不會有什麼效果。
外泌體 ( Exosome ) 製程五：充填及保存
最後，製造出來的外泌體，就要充填成一罐一罐的，並且存放在倉儲中，之後再通過物流，送到消費者手中。
那我參觀的 ExoCoBio 這家公司，它不只是一般的保養品公司，它的整個製程，其實是符合 GMP 藥廠等級的規範。大家要知道，藥是要吃進人體，或是打進人體的，所以 GMP 的要求非常嚴格。
也就是說，它是用製造醫療級藥品的高規格，來生產標準比較那麼嚴格的保養品或化妝品。那製造出來的外泌體產品，如果是醫療等級的，也就是打進人體內的，液體就要儲存在零下20℃的低溫中。
但如果是保養品等級的外泌體，就可以儲存在比較高的溫度，大概是 2-8℃之間。
以上就是我這次參觀 ExoCoBio 這家韓國外泌體製造廠的整理。台灣其實也有一些不錯的外泌體廠商，有機會的話，我再來幫大家開箱介紹一下。每家廠商的規模大小可能都不太一樣，製造流程的細節，也會有所不同，不過大致上，大方向的流程都是類似的。
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